El hígado es el órgano por excelencia que se encargará en mayor medida de metabolizar toda la química y sustancias que tomemos durante nuestra práctica deportiva, ya sea si estamos en periodo de toma de anabolizantes, saliendo del ciclo, o consumiendo medicamentos para mejorar nuestro rendimiento, aliviar resfriados, procesos inflamatorios… En este post se explican los tipos de toxicidad hepática que existen.
Toxicidad hepática: Tipos
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca e idiosincrásica.
La HTX intrínseca, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una minoría de fármacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actúan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a través de un compuesto tóxico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo más característico es el paracetamol. Otros ejemplos de toxicidad hepática intrínseca son los producidos por el ácido acetilsalicílico, la intoxicación por setas (amanita phaloides) y las alteraciones hepáticas producidas por productos industriales como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosincrásica, en cambio, ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentación. Esta última a su vez se divide en idiosincrasia metabólica e inmunoalérgica.
El metabolismo de los fármacos en el hígado se produce fundamentalmente en dos fases. Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidación y reducción que modifican o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis que rompen los enlaces ésteres y amidas y liberan también nuevos grupos funcionales. Estos cambios se siguen de un aumento de la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excreción biliar y urinaria. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el fármaco o un metabolito derivado del mismo se acoplan con substratos endógenos como el ácido glucurónico, acético o sulfúrico, que nuevamente generan metabolitos más solubles en medios hídricos facilitando de esta forma su excreción.
La mayoría de los mecanismos celulares implicados en la lesión hepática tóxica idiosincrásica siguen siendo desconocidos. La hipótesis más plausible es la generación de metabolitos reactivos durante las reacciones de biotransformación hepática de fase I controladas por el citocromo P-450 (CYP450), un conjunto de enzimas microsomales bajo control genético. La ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en uno o varios CYP determinaría bien la inactivación del compuesto original (tóxico) o bien la formación de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metabólica). El resultado de este proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electrofílicos que depleccionan el glutation de las células, se unen covalentemente a proteínas, lípidos o ácidos nucléicos o inducen peroxidación lipídica. La lesión citotóxica culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. La necrosis es consecuencia directa de la peroxidación de los lípidos de membrana, dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citosólicos al espacio extracelular. La apoptosis en cambio se caracteriza por la condensación progresiva de la cromatina nuclear, descrita sobre todo en relación con la toxicidad por ácidos biliares y mediada por un mecanismo dependiente de Fas (proteína receptora de la familiar de receptores del factor de necrosis tumoral alfa).
El exceso de ácidos biliares en el citosol hepático ocasiona una traslocación del Fas citosólico a la membrana, uniéndose a su ligando fisiológico (FasL), lo cual desencadena la cascada de caspasas que culmina en la apoptosis celular. Sin embargo, el efecto citotóxico también puede ser secundario al estrés oxidativo que se genera durante el metabolismo de las toxinas. En situación de estrés oxidativo se produce una depleción de ATP, la oxidación de grupos sulfhidrilo de las proteínas, trastornos en la hemostasis iónica y un aumento sostenido en la concentración intracelular de Ca++. Todo esto conduce en última instancia a la pérdida de la integridad celular. En una minoría de casos el metabolito reactivo presumiblemente forma aductos con proteínas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado, comportándose como un neoantíageno. Estos neoantígenos, formados a nivel del citosol, migran hacia la membrana celular bien vía vesicular o uniéndose a moléculas HLA de membrana, desde donde estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida contra las células hepáticas originando así las reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas o por hipersensibilidad. En raras ocasiones la hepatotoxicidad idiosincrásica sobreviene por un fallo genéticamente condicionado en los sistemas enzimáticos de detoxificación (reacciones de fase II) encargados de neutralizar los metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lugar a determinados síndromes como la colestasis, al inhibir transportadores específicos de la bilis, o a la esteatosis microvesicular y esteatohepatitis al alterar la β-oxidación mitocondrial. En resumen, los mecanismos de toxicidad hepática incluyen la necrosis celular por peroxidación lipídica, la apoptosis, el estrés oxidativo, la formación de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunológicas o autoinmunes, y las alteraciones de la función mitocondrial
Fuente bibliográfica:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006