La susceptibilidad individual al daño hepático farmacológico depende de factores tanto genéticos como adquiridos. Dichos factores actuarían presumiblemente mediante la inducción o inhibición del CYP, o mediante la interferencia con los sistemas enzimáticos detoxificadores. Los factores de riesgo comúnmente relacionados con las reacciones adversas al hígado son los factores genéticos, la edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes.
Factores de riesgo que dañan al hígado
Factores genéticos. La variabilidad genética es posiblemente el factor de riesgo más importante en hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo genético tiene una fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al organismo. Los factores genéticos determinan no sólo la actividad de las vías de metabolización de fármacos y otras sustancias xenobióticas, sino también la efectividad de los factores protectores del huésped como los antioxidantes y la regulación de la respuesta inmunológica. Los ejemplos documentados de toxicidad hepática relacionados con una predisposición familiar son escasos e involucran al halotano y la fenitoina. Además, las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un factor de riesgo para las reacciones adversas al hígado debidas a ácido valproico. La existencia de polimorfismos genéticos del complejo enzimático citocromo P-450 y de otras enzimas hepáticas provoca una variabilidad individual en el metabolismo de los medicamentos que puede favorecer o producir reacciones de hepatotoxicidad. El ejemplo más característico es la asociación entre el déficit de CYP2D6 y la HTX secundaria a perhexilina. También se ha observado una asociación entre el déficit de CYP2C19 con la HTX secundaria al tetrabamato, combinación de febarbamato, difebarbamato y fenobarbital, y la producida por la troglitazona o el polimorfismo del CYP2E1 y la HTX por fármacos antituberculosos. La disminución de la capacidad de acetilación debido a la reducción del N-acetil transferasa tipo 2 (NAT2) o acetiladores lentos se ha incriminado en la toxicidad por sulfonamidas, hidralacina o isoniazida. Por último, se ha relacionado la reducción de la capacidad de glucuronización en pacientes con síndrome de Gilbert y la toxicidad por irinotecan. Actualmente existe controversia respecto a si variaciones genéticas en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA II) determinarían cierta predisposición a las reacciones adversas hepáticas debido al papel que desempeñan en la respuesta inmunológica. Sin embargo, sí se ha observado una influencia genética del HLA II en la expresión bioquímica de la lesión hepática colestásica o mixta (relación directa con los alelos HLA-DRB1*15 y HLA DQB1*06 e inversa con la expresión de los alelos DRB1*07 y DQB1*02), lo cual explicaría la posibilidad de producir distintos tipos de lesión por un mismo fármaco. Además, dichos hallazgos sugieren que una parte importante de casos de HTX de tipo colestásico/mixto podría tener un origen inmunoalérgico determinado genéticamente. Finalmente, parece existir una mayor predisposición de reacciones adversas en el hígado en los individuos con antecedentes familiares de hepatotoxicidad inmunoalérgica y en pacientes con antecedentes personales de atopia, aunque dichas afirmaciones están pendientes de comprobación.
Edad. La afirmación sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad está siendo cuestionada en los últimos años. Esta predisposición parece más evidente para fármacos como la isoniazida, el halotano o la nitrofurantoína y parece ser debido a un conjunto de eventos como una capacidad metabólica reducida, cambios en el flujo sanguíneo hepático y en la respuesta inmune tisular, la disminución del aclaramiento renal y la polimedicación a la que están expuestos. Sin embargo, la toxicidad hepática inducida por aspirina (síndrome de Reye) y el ácido valproico son más frecuentes en la edad infantil. Por otro lado, la edad no solo influye en la incidencia de reacciones adversas sino también en el pronóstico de las mismas, como ocurre en el caso de la intoxicación por paracetamol en la que la edad mayor de 40 años se ha identificado como factor de riesgo independiente para el desarrollo de fallo hepático fulminante y mortalidad.
Sexo. Clásicamente se ha atribuido un mayor riesgo de toxicidad en el hígado en el sexo femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepatitis crónica o la toxicidad producida por determinados fármacos como el halotano, la alfa-metildopa, la tetraciclina, la nitrofurantoína y el diclofenaco. En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina parece ser más frecuente en el sexo masculino. Sin embargo, una publicación reciente no demuestra diferencias significativas en la incidencia de hepatotoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un predominio del sexo masculino en edades avanzadas y una mayor frecuencia del sexo femenino en pacientes con fallo hepático fulminante.
Factores metabólicos y hormonales. Algunos factores metabólicos y hormonales como la obesidad, la desnutrición, la gestación y el hipertiroidismo incrementan el riesgo de toxicidad hepática por algunos fármacos. Ejemplo de lo expuesto es el aumento del riesgo de hepatotoxicidad secundaria a halotano y metotrexato en pacientes obesos y/o con otros factores relacionados con la patogenia de la esteatohepatitis no alcohólica. En cambio, la malnutrición aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol en probable relación con la depleción de glutatión.
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotóxico de medicamentos como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la cocaína y el paracetamol. El mecanismo es complejo y podría combinar la inducción de la isoforma CYP2E1, involucrada en el metabolismo de estas sustancias, el agotamiento intracelular de glutatión (resultado de la inhibición directa de su síntesis) y la malnutrición que suele acompañar al alcoholismo crónico.
Fármacos. Las interacciones entre fármacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por inducción de determinados isoenzimas del CYP, aumentando así la tasa de producción de metabolitos reactivos, como por inhibición del mismo. Este hecho está bien ilustrado por el mayor potencial hepatotóxico de la asociación de isoniazida con rifampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la inhibición microsomal del metabolismo estrogénico puede precipitar la aparición de colestasis. Es más, un estudio poblacional de casos-control demostró que la combinación de dos o más fármacos con potencial hepatotóxico aumentaba el riesgo de hepatotoxicidad por un factor de 69.
Enfermedades asociadas. La presencia de determinadas enfermedades asociadas puede aumentar el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por ejemplo, los pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son más susceptibles al efecto tóxico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. De igual modo, los pacientes con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor de toxicidad hepática por ácido acetilsalicílico y están más predispuestos a la hepatotoxicidad con salazopirina que los aquejados de enfermedad inflamatoria intestinal. En general, la presencia de enfermedad hepática subyacente no parece ser un factor de riesgo de HTX, excepto para determinadas situaciones específicas como el metrotexato en la hepatopatía alcohólica, el tratamiento con antirretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la administración de rifampicina como tratamiento del prurito en la cirrosis biliar primaria (resultados contradictorios en los últimos estudios realizados), el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crónica C o el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad venooclusiva hepática secundaria al tratamiento mieloablativo en estos mismos pacientes. Independientemente de las situaciones concretas descritas, el uso de fármacos con potencial hepatotóxico y la posibilidad de un mayor riesgo de HTX en pacientes con enfermedad hepática subyacente sigue siendo un tema controvertido. En cualquier caso, un episodio de hepatotoxicidad será de mayor gravedad en un paciente con enfermedad hepática de base, fundamentalmente cuando existe una disminución de la reserva funcional hepática.
Dosis. Algunos fármacos producen daño al hígado dependiendo de la dosis administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el riesgo de sufrir hepatotoxicidad. El paracetamol es un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en dosis supraterapéuticas o en pacientes susceptibles. En este tipo de fármacos el efecto hepatotóxico es dosis dependiente y, por tanto, se puede plantear una reducción de la dosis del fármaco sin suspenderlo totalmente.
Bibliografía:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006
