Papel biológico de los nucleótidos

Los nucleótidos son compuestos derivados de la purina o de la pirimidina, conocidos como nucleobases o sencillamente bases. Las nucleobases junto con el azúcar ribosa forman los denominados nucleósidos y estos, al fosforilarse, los nucleótidos. Así, al referirse a los nucleótidos de adenina se considera la adenina (base), la adenosina (nucleósido), el AMP, el ADP y el ATP (nucleótidos). Los nucleótidos también pueden contener desoxirribosa.

Los nucleótidos son precursores de los ácidos nucleicos, intermediarios en la biosíntesis de muchos compuestos como el glucógeno, los fosfolípidos, los esfingolípidos y las glicoproteínas, e intermediarios energéticos como el ATP y el GTP. Asimismo, forman parte de coenzimas como el NAD+, NADP+, el FAD y el coenzima A. Son también importantes reguladores metabólicos, como el AMP cíclico (AMPc) o el GMP cíclico (GMPc). Algunos de ellos participan en los mecanismos de transducción de señales celulares, como el GTP, el GDP y el AMPc, y en procesos específicos, como la diadenosina tetrafosfato (A2p4) en el crecimiento celular. Por su implicación en numerosas vías metabólicas y procesos celulares, su estudio es imprescindible tanto en nutrición como en clínica.

Se conocen muchas alteraciones en el metabolismo de los nucleótidos de entre las cuales destaca la gota úrica, pero existen otras alteraciones de interés como el síndrome de Lesch-Nyhan, el síndrome de inmunodeficiencia combinado, o el síndrome de inmunodeficiencia de linfocitos T.

Los nucleótidos forman parte de los alimentos, incluida la leche humana, y deben considerarse como nutrientes. Clásicamente se ha considerado que los nucleótidos y sus constituyentes, bases y nucleósidos, no se requieren como componentes de la dieta para satisfacer necesidades nutricionales específicas puesto que los tejidos pueden sintetizarlos a partir de aminoácidos y de otros compuestos sencillos y porque se pensaba que la mayor parte de los nucleótidos ingeridos eran rápidamente degradados, principalmente hasta ácido úrico. Sin embargo, aunque la deficiencia de nucleótidos en la dieta no se ha relacionado con ninguna enfermedad, en las tres últimas décadas se han acumulado numerosas evidencias de que estos compuestos participan en el desarrollo del sistema inmune y son importantes para la proliferación y desarrollo tisular, especialmente para los tejidos con un rápido recambio, como la piel, la mucosa intestinal, las células de la médula ósea y los linfocitos, aspectos todos ellos que se revisan a continuación.

Crecimiento y diferenciación celular

En 1971 Paul Gyorgy observó un aumento de peso en ratas al destete alimentadas con una dieta baja en proteínas pero suplementada con nucleótidos. Posteriormente, se ha demostrado en diferentes modelos experimentales que los nucleótidos de la dieta se incorporan preferentemente al intestino, siendo el dudodeno y el yeyuno los destinos metabólicos principales. Parte de los nucleótidos incorporados son distribuidos al hígado y a los tejidos periféricos, particularmente a aquellos caracterizados por su elevado recambio. Asimismo, se ha demostrado que hay una mayor incorporación de los nucleótidos de la dieta en el RNA y DNA hepático en ratas al destete que en ratas adultas. Además la administración por vía oral de ATP aumenta la captación intraluminal de purín nucleósidos y la capacidad de exportación de éstos a través de la vía portal, acompañándose de una captación incrementada de adenosina por los eritrocitos y conversión a ATP.

Se ha descrito que los recién nacidos pequeños para la edad gestacional mejoran su crecimiento cuando son alimentados con una fórmula láctea suplementada con nucleótidos.

En el intestino, en ausencia de nucleótidos de la dieta, la síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas se activa, mientras que cuando están presentes se inhibe, activándose la vía de recuperación. Así, durante un estado de rápido crecimiento, la disponibilidad de nucleótidos procedentes del pool endógeno podría limitar el desarrollo intestinal especialmente durante un período de alta demanda, como infecciones o recuperación de una lesión intestinal.

El intestino delgado incorpora proporcionalmente mayores cantidades de nucleótidos que otros tejidos, por lo que es lógico pensar que se trata de un órgano que se afecta por la suplementación de nucleótidos a la dieta. Así, varios estudios realizados tanto en animales de experimentación sanos como en modelos animales de malnutrición y diarrea crónica, han puesto de manifiesto que la alimetación con una dieta exenta de nucleótidos da lugar a menor cantidad de proteína, DNA, RNA, y menor actividad de disacaridasas en todas las porciones intestinales, sobre todo en la porción proximal. Por el contrario, los animales alimentados con una dieta adicionada de nucleótidos presentan un mayor contenido proteico y de ácidos nucleicos en el intestino, así como mayor altura de vellosidades y mayor actividad maltasa39,40. Asimismo, los animales que ingieren la dieta suplementada presentan un menor grado de infiltración linfocitaria, una elevación de la altura y de la superficie de las microvellosidades y una disminución en la profundidad de las criptas, con respecto a los animales controles.

Otros estudios realizados en animales de experimentación utilizando nutrición parenteral demuestran que mezclas de nucleótidos y nucleósidos muestran una mayor eficacia que la glutamina en el mantenimiento de la estructura y funcionalidad de la mucosa intestinal.

Todos estos trabajos sugieren que los nucleótidos de la dieta pueden ser importantes para el crecimiento y desarrollo intestinal en la vida postnatal temprana, y de forma particular después de una agresión o lesión tisular. La inclusión de nucleósidos y/o nucleótidos en nutrición clínica tanto enteral como parenteral debe ser considerada en el futuro ya que podría condicionar una mejor recuperación del intestino en pacientes con diversos síndromes gastroenterológicos y que cursan con afectación grave del intestino delgado.

Por lo que se refiere a los efectos de los nucleótidos sobre el hígado, usando un modelo de ratas hepatectomizadas al 70%, se ha demostrado que una mezcla de nucleótidos y nucleósidos administrados por vía parenteral produce un aumento en la actividad mitogénica en las células hepáticas durante la regeneración, y ello conlleva un mejor balance nitrogenado42. Estos estudios sugieren que una suplementación exógena de purinas y pirimidinas podría aumentar la proliferación celular y favorecer la recuperación después de una agresión. No obstante, se ha descrito que la suplementación de nucleósidos a los medios de cultivo provoca un aumento en la proliferación de cultivos primarios de hepatocitos y células de hepatoma. Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que tanto en hepatocitos fetales y adultos, ambos de rata, la presencia de nucleósidos no aumenta la proliferación celular sino que provoca cambios en la diferenciación, aumentando la expresión de algunos genes como la albúmina y de otras proteínas implicadas en la matriz extracelular como colágeno, laminina y fibronectina.

Por otra parte, utilizando modelos animales de cirrosis, se ha documentado que los nucleótidos de la dieta disminuyen la fibrosis hepática. Este efecto se debe a una disminución de la síntesis de colágeno maduro,debido a una menor actividad de la enzima prolilhidroxilasa, y al aumento de la actividad colagenasa provocada por una menor expresión del gen correspondiente al inhibidor de metaloproteasa 1 (TIMP-1). Asimismo, parece que los nucleótidos de la dieta favorecen la producción y secreción de fosfolípidos por el hígado, contribuyendo a limitar la esteatosis47. Además, y al igual que ocurre con el intestino, la presencia de nucleótidos en la dieta condiciona un aumento en la expresión de los transportadores de nucleósidos, así como del RNA ribosómico y del retículo endoplásmico rugoso, lo que indica que los nucleótidos favorecen de manera general la biosíntesis proteica48.

Metabolismo lipídico

La suplementación de nucleótidos a una fórmula láctea estándar en proporción similar a la de la leche humana, aumenta los niveles de colesterol-HDL en lactantes, aproximándose a los encontrados en niños alimentados con leche humana49. Asimismo, los nucleótidos de la dieta dan lugar a un aumento de la apoproteína A-IV en recién nacidos prematuros50; esta proteína, que forma parte de las HDL, es de origen intestinal exclusivo e interviene como activador de la lecitin-colesterol facil transferasa (LCAT) junto a la apoproteína A-I. Por otra parte, se ha comprobado que la actividad LCAT aumenta en el período neonatal como consecuencia de la ingesta de nucleótidos50.

Además, en diferentes estudios realizados tanto en niños recién nacidos pretérmino como a término, se ha podido demostrar que los nucleótidos de la dieta influencian la composición de ácidos grasos de las fracciones lipídicas del plasma y de las membranas celulares. Así, los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de cadena larga (sobre todo 20:3 n-6, 20:4 n-6 y 22:6 n-3), están significativamente aumentados en los fosfolípidos y ésteres de colesterol plasmáticos de niños alimentados con una fórmula suplementada con nucleótidos. Resultados similares se han obtenido para los fosfolípidos de los eritrocitos y de células de la mucosa bucal. Estos estudios sugieren que, en el periodo perinatal, los nucleótidos de la dieta pueden influenciar la síntesis hepática o intestinal de AGPI, posiblemente modulando la actividad de la ∆-6 ácido graso desaturasa hepática.

Microbiota intestinal

La microbiota intestinal de niños alimentados con leche materna es diferente de la de los niños alimentados con fórmulas lácteas. Los primeros tienen un alto porcentaje de bifidobacterias en sus heces y bajos niveles de enterobacterias. Por el contrario, los últimos presentan un alto número de enterobacterias, enterococos y clostridios, así como niveles relativamente bajos de bifidobacterias. Las bifidobacterias ejercen una función fisiológica positiva, en el sentido de que su actividad biológica disminuye el pH intestinal, lo que limita el crecimiento de otras poblaciones bacterianas, algunas de ellas potencialmente patógenas.

Los nucleótidos presentes en la leche humana afectan el microambiente gastrointestinal de los lactantes. Así, se ha demostrado que la adición de nucleótidos a fórmulas infantiles da lugar al incremento de bifidobacterias y a la disminución de enterobacterias en las heces. Además, varios estudios han demostrado que la ingesta de una fórmula láctea suplementada con nucleótidos en proporción equivalente a la de la leche humana se traduce en una menor incidencia y duración de diarrea aguda en niños lactantes. Este efecto puede estar relacionado en parte con los cambios asociados a la microbiota intestinal antes mencionados aunque también puede estar influenciado por la modulación de la respuesta inmune del sistema linfoide asociado a las mucosas.

Sistema inmunológico

Actualmente se conoce que los nucleótidos de la dieta influencian tanto las respuestas inmunes a nivel sistémico como a nivel del sistema linfoide asociado a la mucosa intestinal. En particular, intervienen en la maduración, activación y proliferación de los linfocitos, estimulan la función fagocítica de los macrófagos, y modulan la respuesta de hipersensibilidad retardada, las respuestas a injertos y tumores, la producción de inmunoglobulinas y la respuesta a la infección, efectos que se comentan a continuación.

Efectos de los nucleótidos sobre la proliferación, maduración y activación y de los linfocitos

Existen numerosas evidencias que demuestran que los nucleótidos de la dieta aumentan la respuesta proliferativa de las células T frente a mitógenos. En modelos animales estimulados con células esplénicas alogénicas, los nucleótidos de la dieta aumentan la respuesta linfoproliferativa, especialmente durante la recuperación de la malnutrición proteico-energética. También se ha demostrado que los ratones Balb/c y DBA/2 presentan un aumento en la respuesta blastogénica de los nódulos linfáticos poplíteos en respuesta a antígenos, alógenos y mitógenos cuando son alimentados con una dieta suplementada con una mezcla de nucleótidos.

Los nucleótidos exógenos se necesitan para mantener la actividad de los linfocitos T cooperadores (CD4) y estimulan la proliferación de células T, pero no B, en respuesta a aloantígenos y mitógenos. La actividad desoxinucleotidil transferasa (TdT), un indicador de la inmadurez de los linfocitos, es mayor en ratones que toman una dieta deficiente en nucleótidos; asimismo, el porcentaje de células del timo y del bazo que expresan esta enzima es menor en los animales que toman una dieta suplementada con adenina, uracilo o RNA, lo que sugiere que los nucleótidos de la dieta modulan la maduración de las células linfoides.

Se ha sugerido que los nucleótidos pueden favorecer el equilibrio de la diferenciación de las células T hacia Th2, que están implicadas en la respuesta de las células B y en la supresión de reacciones pro-inflamatorias inducidas por las células Th1.

Nucleótidos y subpoblaciones linfocitarias

El efecto de los nucleótidos sobre las poblaciones linfocitarias en los recién nacidos es escaso; tan sólo se ha observado un aumento en la población de células CD4 a los 10 días de vida en recién nacidos pretérmino. Sin embargo, parece que los nucleótidos tienen un efecto modulador de la expresión de marcadores linfocitarios y de citoquinas en las placas de Peyer, los linfocitos intraepiteliales y los linfocitos de lámina propia en ratones al destete. Asimismo, los nucleótidos influencian la maduración de las células B-1 peritoneales en ratones al destete, lo que puede explicar su acción en la producción de inmunoglobulinas, especialmente IgA secretora. Las células B-1 constituyen la población fundamental de células B en el peritoneo, siendo precursoras de un amplio número de células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas en el suero y en el intestino. No obstante, hasta ahora los efectos de los nucleótidos de la dieta sobre el sistema inmune intestinal en los humanos son totalmente desconocidos.

Modulación de la actividad fagocítica de los macrófagos por los nucleótidos de la dieta

Se ha descrito que los nucleótidos de la dieta conducen a un aumento de la fagocitosis en ratones infectados con S. aureus. Asimismo, los nucleótidos parecen aumentar la interacción de los macrófagos y de las células T, lo que explicaría la mayor susceptibilidad de los ratones alimentados con una dieta exenta de nucleótidos a la infección por Candida.

Modulación por nucleótidos de la hipersensibilidad retardada y respuesta a injertos y tumores

En animales de experimentación la restricción de nucleótidos en la dieta conduce a una respuesta disminuida en la hipersensibilidad cutánea retardada, supervivencia a trasplantes de tejidos y respuesta a sepsis por estafilococos o Candida. Además, los nucleótidos revierten la inmunosupresión provocada por la malnutrición proteico-energética y aumentan la actividad de las células natural killer (NK) tanto en niños recién nacidos como en ratones.

Modulación de la producción de inmunoglobulinas por nucleótidos

Existe poca información sobre la influencia de los nucleótidos en la función de las células B in vivo. No obstante, en los últimos años varios estudios han demostrado que tanto nucleótidos individuales como mezclas de ellos provocan un aumento en la producción de inmunoglobulinas en recién nacidos humanos y en animales de experimentación.

El número de células formadoras de placas contra hematíes de carnero en ratones aumenta cuando estos son alimentados con una dieta rica en nucleótidos UMP y AMP. Asimismo, los nucleótidos incrementan la producción de Ig G específica frente a α-caseína y β-lactoglobulina en recién nacidos pretérmino y dan lugar a un incremento en los niveles totales de Ig M e Ig A durante los tres primeros meses de vida. Asimismo, la incorporación de nucleótidos a fórmulas infantiles en niveles similares a los de los de la leche humana provoca un aumento de las Ig G específicas frente a H. influenzae tipo b en recién nacidos normales, aunque no se han observado efectos en los niveles de Ig G frente a las vacunas de la polio y del tétanos.

Es difícil establecer si un aumento de los niveles de inmunoglobulinas en los lactantes se traduce en una mayor protección antigénica. No obstante, se ha demostrado una menor incidencia de diarrea aguda en lactantes alimentados con fórmulas lácteas suplementadas con nucleótidos. Asimismo, se ha descrito una menor incidencia de enfermedad respiratoria de vías altas en niños con malnutrición proteico-energética.

Aunque se desconocen en gran medida los mecanismos por los que los nucleótidos de la dieta influencian la producción de inmunoglobulinas, dado que los nucleótidos modulan la biosíntesis proteica y pueden ejercer su acción a través de la transducción de señales de membrana por interacción con receptores, se puede inferir la consiguiente modificación en la expresión de genes, especialmente de citoquinas intestinales . Además, tal como se ha comentado con anterioridad, los nucleótidos de la dieta aumentan la proporción de células B-1 peritoneales, especialmente del tipo B-1a. Este parece un mecanismo plausible por el que los nucleótidos de la dieta modulan la producción de inmunoglobulinas a nivel sistémico e intestinal.

Bibliografía:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-16112006000500003

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